Michel Geffard
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Né de parents agriculteurs dans un petit village des Deux-Sèvres (79), Saint-Laurs, Michel Geffard y fait son école primaire avant de suivre une formation en alternance sur l’exploitation familiale agricole, à la Maison Familiale d’Apprentissage Rural de Secondigny (79) et à l’institut Rural des Deux-Sèvres, suivie d’une formation au Centre de Promotion Sociale Agricole de Cantenay-Epinard, près d’Angers (49) en 1965-1966.
Après une terminale D sciences expérimentales au Lycée Fontanes de Niort (79), il obtient son baccalauréat en juin 1967.
Etudes Universitaires
A partir d’octobre 1967, il entre à la Faculté des Sciences de Poitiers (86), obtenant un DUES Chimie-Biologie en Juin 1969 et une Licence de Physiologie et Biochimie en juin 1970.
A partir de septembre 1970, il suit une double formation médicale et scientifique :
- 1er cycle des études médicales et certificat de Physiologie des Régulations à l’Université de Poitiers.
- Certificat de Chimie Organique à la faculté des sciences d’Orsay (91) en septembre 1972, complétant la Maitrise ès sciences ;
- Maitrises en Biologie Humaine, mention Génétique Humaine et Cancérologie expérimentale (Paris VI et Paris XI) en juin 1973 ;
De 1971 à 1976 il fait des études médicales à l’Université de Paris XI.
Il soutient sa thèse de Doctorat en Médecine le 23 novembre 1976 avec pour directeur de thèse le Dr. Pierre POUILLART, chef de clinique à l’Institut de Cancérologie et d’Immunogénétique, et pour président du jury le Pr. Georges MATHE.
Expérience de médecine libérale : 1976 - 1978
Formation à la recherche biomédicale
1973 – 1976 : Participation à des travaux de recherche en Immunologie Cellulaire : tolérance aux haptènes, culture mixte de Lymphocytes, induction de Lymphocytes T-suppresseurs, cytotoxicité … à l’Institut de Cancérologie et d’Immunogénétique (ICIG) de Villejuif dirigé par le Pr Georges MATHE avec les chercheurs Mme S. ORBACH et le Dr. R. HUCHET.
1979 – 1982
- Approche biochimique et pharmacologique de la mélatonine au niveau de la glande pinéale et du système nerveux central dans le laboratoire du Pr. J.P.COLLIN de la Faculté des Sciences de Poitiers.
- Etude de la liaison du GABA (neuromédiateur inhibiteur) à ses récepteurs, sous la direction du Dr. F.V. De FEUDIS et du Pr. P. MANDEL au Centre de Neurochimie de Strasbourg (67).
- Participation au développement d’anticorps anti-sérotonine succinylée à l’unité INSERM U6 de Neurobiologie et au Centre d’Immunologie de Marseille-Luminy (13) sous la direction du Pr Michel DELAAGE et en collaboration avec deux Neurophysiologistes de l’Unité 6 de l’INSERM de Marseille, Jean Pierre TERNAUX et Jean-Jacques PUIZILLOUX.
« Rapidement, cette discipline, l’Immunochimie des petites molécules m’est apparue « prometteuse » pour les Neurosciences. Celle-ci est à l’interface de plusieurs disciplines : Biochimie, Chimie organique, Immunologie et Neurobiologie ».
- Poursuite d’un projet élaboré en avril 1980 avec le Pr. M. DELAAGE portant sur l’approche immunochimique des neurotransmetteurs et plus particulièrement sur la dopamine au sein du laboratoire du Pr. Michel LE MOAL (Neurobiologie des comportements adaptatifs, Université de Bordeaux II et affilié à l’IBCN-CNRS).
- A partir de Juillet 1980, développement des applications des anticorps anti-mélatonine à l’IBCN-CNRS de Bordeaux avec le laboratoire de Pr. M. LE MOAL et celui du Pr. J. P. COLLIN, travaux qui ont permis plusieurs publications sur les dosages radioimmunologiques de la mélatonine.
Chercheur à l’INSERM
Obtention d’un poste de chargé de recherche à l’INSERM à partir du 1er Avril 1982, puis de Directeur de Recherche en 1988 :
- Institut de Biochimie Cellulaire et de Neurochimie du CNRS de 1980 à 1989.
- Université de Bordeaux II de 1990 à 1994.
- Laboratoire de l’Intégration du Matériau au Système (IMS) de l’Université de Bordeaux jusqu’en 2013.
Travaux sur les anticorps anti-petites molécules
Les premiers anticorps anti-petites molécules ont été développés contre la dopamine (DA), le GABA et la Noradrénaline (NA), neurotransmetteurs des systèmes nerveux.La méthode originale de couplage appliquée a permis l’obtention de nombreux anticorps anti-neurotransmetteurs, ce qui fera dire au Professeur américain Floyd BLOOM du Centre de recherche SCRIPS de LA JOLLA (USA) « là où nous avons échoué, vous avez réussi ». « Cette découverte majeure a été présentée pour la première fois lors des deux grands Congrès internationaux (en Juin 1983 à Göteborg, en Suède, puis au Congrès de la Société Américaine des Neurosciences en novembre 1983 à Boston, aux USA). Pour en comprendre la portée, il faut savoir que cette méthodologie et l’ensemble des anticorps permettaient d’ouvrir un large champ de recherche en Neurobiologie. La reconnaissance internationale a été immédiate. Plusieurs brevets ont été déposés par l’INSERM à partir de ces travaux ».
Thèse de Doctorat ès sciences soutenue le 14 décembre 1985.
Découverte d’un nouveau concept et application aux maladies chroniques
Au cours des années 1984-1985, en développant les anticorps dirigés contre l’Acétylcholine, des lapins se paralysent : un nouveau modèle expérimental de Myasthénie était induit permettant d’aborder les mécanismes de la maladie auto immune chez l’homme. « Je venais, sans en être parfaitement conscient, de découvrir un nouveau concept et une nouvelle approche des maladies auto-immunes et neuro-dégénératives ».
« Les Neurologues du Centre hospitalier CHU Pellegrin s’interrogent et nous invitent à appliquer notre démarche méthodologique originale à la Sclérose en Plaques (SEP) ».
Des recherches sur des marqueurs immunologiques sont effectuées à la fois sur des sérums de malades et d’animaux afin de les comparer.
Extrait de l’allocution du professeur Jean Bernard, Collège de France, 10 Décembre 1992 lors de la remise du Prix Bernard Halpern :
« Michel GEFFARD est un des pionniers d’une discipline nouvelle, l’Immunologie du système nerveux avec d’emblée la mise en évidence de deux faits, de deux découvertes :
- La découverte du rôle essentiel que jouent les petites molécules (épitopes) en pathologie du système nerveux ;
- La difficulté (grande) surmontée de production d’anticorps dirigés contre ces petites molécules.
Ces deux grandes découvertes ont bientôt de grandes conséquences. Pour la Neurobiologie, dans trois voies, dans trois directions :
- En premier lieu, pour la dopamine, avec la première démonstration d’anticorps anti-dopamine, hautement spécifiques, hautement sensibles et la définition des impératifs permettant de réaliser une étude ultra structurale dans de bonnes conditions : avec la répartition précise de la dopamine dans les cellules de la Substantia Nigra et moins abondamment dans cette région qui porte le beau nom de Locus Caeruleus. Les neurologues parlent encore latin.
- En deuxième lieu, pour la Myasthénie, avec l’identification des anticorps produits par les lymphocytes B et dirigés contre les récepteurs de l’acétylcholine, portés par les muscles striés. Ceci d’abord chez l’animal puis chez l’homme.
- En troisième lieu, pour la sclérose en plaques, avec la démonstration de l’existence, au cours des rechutes, dans les formes aiguës, d’anticorps, antérieurement non soupçonnés, dirigés contre un acide gras, l’acide oléique conjugué à une macromolécule.
Certains chercheurs se consacrent héroïquement à l’étude des maladies spontanément curables. Michel GEFFARD est différent. Ce sont les maladies graves et mal comprises qui sont l’objet de ses travaux. C’est ainsi que des graves maladies du système nerveux, il est, en ces dernières années, passé au cancer.
Avec, là encore, une découverte importante, récente, qui fait en 1990 l’objet d’une note à l’Académie des Sciences, la découverte que, parmi les graisses, les lipides de la membrane cellulaire, il en est un essentiel avec un nom complexe, le phosphatidylinositol, plus simplement : p.i. Cette molécule est directement impliquée dans la transformation cancéreuse induite par divers oncogènes (RAS, SRC, ERB) et dans divers cancers induits par des substances chimiques.
La présence de ces anticorps anti p.i. a pu être décelée très précocement avant toute autre anomalie cellulaire. Elle a donc une valeur de prédiction et ouvre une nouvelle voie de diagnostic précoce, très précoce du cancer.
L’œuvre de Bernard HALPERN s’ouvre par la découverte des premières molécules anti-allergiques qui ont (Jean DELAY me l’a bien souvent dit) permis à la Psychopharmacologie d’exister. Elle a eu pour objet beaucoup plus tard l’immunologie du cancer.
Les découvertes de Michel GEFFARD sont donc doublement proches de celles de Bernard HALPERN. Elles sont celles d’un homme de science de haut rang qui allie trois grandes vertus, l’imagination scientifique, l’habileté technique, la générosité confiant ses réactifs précieux à de nombreuses équipes spécialisées dans le monde.
Ainsi Michel GEFFARD s’inscrit-il tout naturellement sur la liste glorieuse des lauréats du prix Bernard HALPERN ».
Le savoir-faire acquis ouvre de nouvelles voies de recherche à partir de petites molécules du vivant ou de l’environnement.
Les anticorps développés contre le benzo(a)pyrène ont permis de réaliser des tests sériques sur une cohorte de sérums de malades atteints de cancers permettant de comprendre certains aspects de la transformation cellulaire maligne. Deux thèses et des publications ont été produites sur ce sujet.
Le développement de nouveaux anticorps et leurs applications ont été poursuivis jusqu’à fin 2016 : anti-vitamines, anti-D-acides aminés, anti-dérivés de la voie IDO, …
Travaux sur les maladies chroniques
Grâce au savoir-faire original dans le domaine de l’obtention d’anticorps, des tests de dépistage d’anticorps spécifiques dans le sang des patients ont été mis au point, permettant de comprendre certains mécanismes induisant des maladies chroniques multifactorielles dites incurables telles que la SEP, la Sclérose Latérale Amyotrophique (SLA) ou Maladie de Charcot, les arthropathies autoimmunes telles que la polyarthrite rhumatoïde (PR) et la pelvispondylite rhumatoïde (PSR) et les cancers. Ces tests sont un outil important pour le suivi de ces maladies.
Une découverte majeure concerne l’implication des bactéries présentes dans les intestins et les autres muqueuses sur le déclenchement de poussées inflammatoires de ces pathologies.
La comparaison entre les modèles expérimentaux développés au laboratoire et les pathologies humaines ont permis de mettre en évidence des marqueurs (anticorps présents dans le sérum) pertinents dont certains ont un caractère prédictif de l’évolution.
Afin de maitriser l’évolution de ces maladies chroniques, la poly-L-lysine (PLL) a été testée comme transporteur non allergisant de composés biologiques ayant des activités physiologiques connues. Le greffage de ces composés (acides gras, acides aminés, vitamines, anti-oxydants, …) a permis d’amplifier leurs activités biologiques qui deviennent alors thérapeutiques.
En 1997, un essai clinique, de phase IIa, a été réalisé par le laboratoire AGUETTANT sur 22 malades atteints de PR à l’Hopital Hautepierre du CHU de Strasbourg, sur une courte période de 3 mois. Les résultats ont montré une totale absence de toxicité du produit testé (complexe de composés PLL) ainsi qu’un début d’efficacité.
En 2003-2005 un autre essai clinique de phase IIa, avec 2 préparations de composés PLL spécifiques constituant le produit GEMSP, a été réalisé sur la SEP de forme secondairement progressive par la société GEMAC, avec le service de Neurologie du Pr. J.M.Warter du CHU Strasbourg. L’analyse statistique des données cliniques réalisée par le CRO a donné des résultats encourageants : absence d’effets indésirables donc bonne tolérance et observation d’un début d’efficacité. A l’issue de cet essai, plus de la moitié des malades demanderont à poursuivre le traitement 12 voire 18 mois ; un avenant a été signé par l’Agence du Médicament.
Les essais cliniques n’ont pu être poursuivis par manque de moyens financiers.
Mais les travaux de recherche ont continué grâce aux 2 structures IDRPHT et GEMAC : la recherche de nouveaux marqueurs sériques, le développement des méthodes analytiques concernant les composés PLL en collaboration avec l’Institut de chimie de Bordeaux I et un important travail d’approfondissement des travaux et du concept avec l’Université de Salamanque, Espagne (Pr. R. COVENAS, Dr. A MANGAS).
En avril 2013, le Dr. Michel GEFFARD a bénéficié de sa retraite en tant que chercheur INSERM mais il a poursuivi ses recherches dans le cadre de IDRPHT et GEMAC.